Neues von Arbaclofen Placarbil in Phase IIA

[Lucidare]

Hallo DonQ,

Wenn ich mich richtig erinnere (?)...

Du erinnerst richtig: Davidoff, 1985

LG

[DoctorBAC]

Ganz so unbekannt ist das nicht, was da an der Blut-Hirn (und auch Darm-Blut-) Schranke passiert. Es gibt dort ein p-GP genanntes Transportermolekül, das nicht nur Baclofen wieder aus der Zelle "herauspumpt". pGP sorgt z.B. dafür, dass man von Loperamid (Imodium) nicht high wird, obwohl es ein potentes Opioid ist.
pGP unterliegt einem "genetischen Polymorphismus", funktioniert also bei allen Menschen ein bißchen verschieden, genau wie dadurch auch Bacofen...

Ich habe neulich wegen eines Baclofen-Nonresponders mit Jaury geschrieben, wie man pGP mit möglichst wenig NW hemmen könnte - Chinidin, Chinin, Verapamil u.v.m. sind sehr nebenwirkungsträchtig. Dabei habe ich erfahren, dass wohl Amanda Stafford eine pGP-Hemmung als erste in Betracht gezogen hat und er (Jaury) gerade dabei ist, eine Baclofentherapie mit gleichzeitiger Probenecid-Gabe zu erproben. Probenecid ist ein in der Langzeittherapie erprobtes und ziemlich unbedenkliches Mittel zur Harnsäuresenkung, das zufällig auch pGP hemmt.

Demnächst steht dann hier bei mir die Baclofen-Probenecid-Kombi am Start... gaaanz vorsichtig...

LG

Ulrich

PS: Bitte keine Experimente mit einer pGP-Hemmung bei einer laufenden Baclofentherapie - die Wirkung könnte sich zweistellig multiplizieren!

[Lucidare]

Das mit dem "Davidoff, 1985" ist etwas augenzwinkernd zu lesen. Sicher ist man in den letzten 31 Jahren etwas weiter gekommen.

Ganz so unbekannt ist das nicht, was da an der Blut-Hirn (und auch Darm-Blut-) Schranke passiert. Es gibt dort ein p-GP genanntes Transportermolekül, das nicht nur Baclofen wieder aus der Zelle "herauspumpt". pGP sorgt z.B. dafür, dass man von Loperamid (Imodium) nicht high wird, obwohl es ein potentes Opioid ist.
pGP unterliegt einem "genetischen Polymorphismus", funktioniert also bei allen Menschen ein bißchen verschieden, genau wie dadurch auch Bacofen...

Danke, womit das auch sehr anschaulich geklärt wäre.

Mich interessiert auch die Frage, ob bei dem neuen (Ar)baclofen die Wechselwirkungen mit Alkohol, sagen wir mal, versucht wird zu minimieren. Ich habe da eine etwas unschöne Erfahrung machen dürfen...

LG

[DoctorBAC]

Hallo Lucidare,

da kann ich dir leider nicht weiterhelfen. R-Baclofen wird sich wahrscheinlich identisch verhalten wie Baclofen-Racemat, was die Hauptwirkungen angeht - ist bei Levomthadon und D-L-Methadon auch nicht anders.

Was diese "Placarbil"-Sache macht, weiß ich auch nicht. Xenoport stellt mit diesem patentierten Verfahren aus Arzneimitteln ein "Prodrug" her, das erst IM Organismus wieder das Arzneimittel freigibt.
Normalerweise bezeichnet man ja Stoffe als "Prodrug", die zB in der Leber zum wirksamen Stoff abgebaut werden - z.B. Codein. Andere Stoffe werden erst am Zielort jenseits der Blut-Hirn-Schranke zerlegt: Diacetylmorhin (Heroin) gelangt z.B. schneller durch die Blut-Hirn-Schranke als Morphin und wird erst danach in das wirksame Morphin und Monoacetylmorphin zerlegt. Ob und wie gut das bei R-Baclofen-Placarbil funktioniert - keinen Plan davon.
Die angegebenen Dosierungen aus der Phase-II-Studie legen den Schluss nahe, dass es sich wie stinknormales BAC verhält.

Wie sich das Placarbil mit Alkohol verträgt, fragst du am besten auch bei Xenoport oder Indivior nach.

LG

Ulrich

[Lucidare]

Hallo DoktoBAC,

danke für die Antwort.

Wie sich das Placarbil mit Alkohol verträgt, fragst du am besten auch bei Xenoport oder Indivior nach.

Das werde ich doch dann glatt mal machen.

LG

[Papfl]

Hallo zusammen!

So wie's aussieht, scheint Indivior nicht mehr an der Marktzulassung resp. an weiteren Studien bezüglich Arbaclofen Placarbil interessiert zu sein. Im Jahresreport 2018 der Firma (s. Anhang) heißt es:

Termination of Arbaclofen Placarbil and ADDEX lead compound due to challenges in their Phase 1 and preclinical studies, respectively, reducing their probability of success below hurdle rates for further investment. This decision does not change our reason to believe in the molecular target (GABAb receptor) and plans are currently being put in place to accelerate our backup program (new lead identification and optimization) in partnership with ADDEX.

Wir erinnern uns: Indivior versprach sich durch Patente von Xenoport und Addex (z. B. Prodrug, positive allosterische Modulatoren, PAMs) mehr Effizienz für den Wirkstoff Arbaclofen. Anscheinend waren die Ergebnisse der präklinischen Studien laut eigener Aussage nicht erfolgversprechend genug.

Hinzu kommt, dass die Firma im vergangenen Jahr mit mehreren Rückschlägen zu kämpfen hatte: Sie unterlag bei dem Versuch, die von ihr entwickelten SUBOXONE® Filmplättchen als günstigeres Generikum auf dem Markt zu verbieten und auch das neue SUBLOCADE®, ein Medikament mit Depotwirkung bei Opioid-Abhängigkeit, brachte bislang noch nicht den erhofften Erfolg. Die Einstellung des Arbaclofen-Placarbil-Projektes ist sicherlich auch den inzwischen hohen finanziellen Verlusten geschuldet. Die Aktie fiel von 5,72 Euro (Juni 2018) auf derzeit 1,10 Euro.

Man plant jetzt wohl gemeinsam mit Addex alternative Medikamente zur Suchtbehandlung zu entwickeln, wobei man am GABA-B-Rezeptor als Angriffspunkt festhalten möchte.

Papfl

[Taxaz]

Hallo zusammen!

So wie's aussieht, scheint Indivior nicht mehr an der Marktzulassung resp. an weiteren Studien bezüglich Arbaclofen Placarbil interessiert zu sein. Im Jahresreport 2018 der Firma (s. Anhang) heißt es:

Termination of Arbaclofen Placarbil and ADDEX lead compound due to challenges in their Phase 1 and preclinical studies, respectively, reducing their probability of success below hurdle rates for further investment. This decision does not change our reason to believe in the molecular target (GABAb receptor) and plans are currently being put in place to accelerate our backup program (new lead identification and optimization) in partnership with ADDEX.

Wir erinnern uns: Indivior versprach sich durch Patente von Xenoport und Addex (z. B. Prodrug, positive allosterische Modulatoren, PAMs) mehr Effizienz für den Wirkstoff Arbaclofen. Anscheinend waren die Ergebnisse der präklinischen Studien laut eigener Aussage nicht erfolgversprechend genug.

Hinzu kommt, dass die Firma im vergangenen Jahr mit mehreren Rückschlägen zu kämpfen hatte: Sie unterlag bei dem Versuch, die von ihr entwickelten SUBOXONE® Filmplättchen als günstigeres Generikum auf dem Markt zu verbieten und auch das neue SUBLOCADE®, ein Medikament mit Depotwirkung bei Opioid-Abhängigkeit, brachte bislang noch nicht den erhofften Erfolg. Die Einstellung des Arbaclofen-Placarbil-Projektes ist sicherlich auch den inzwischen hohen finanziellen Verlusten geschuldet. Die Aktie fiel von 5,72 Euro (Juni 2018) auf derzeit 1,10 Euro.

Man plant jetzt wohl gemeinsam mit Addex alternative Medikamente zur Suchtbehandlung zu entwickeln, wobei man am GABA-B-Rezeptor als Angriffspunkt festhalten möchte.

Papfl

Wird das Arbaclofen bereits für Multiple Sklerose verschrieben?
Wenn ja könnte man es doch ebenso als Off Labe Use bei Alkis probieren?

Also so wie ich das jetzt grob überflogen haben ist es die besserer Variante von Baclofen, ähnlich wie bei der Methadon Substitution das Polamidon, richtig?

[Papfl]

Hallo Taxaz,

im Netz kursieren zwar einige ominöse Angebote von R-Baclofen (resp. Arbaclofen) diverser Online-Apotheken, meines Wissens gibt es das offiziell aber (noch) nicht als Medikament. Mit dem aktiven Enantiomer R-Baclofen (resp. Arbaclofen) alleine ist es ja auch nicht getan. Vielmehr geht es um ein effizientes Verfahren, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Dort bleibt nämlich ein Großteil des Wirkstoffs "hängen". Genau daran hatte Indivior mithilfe der Xenoport- und Addex-Patente gearbeitet. Darin liegt die Krux. Von einem geeigneten Verfahren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit würden sowohl Baclofen als auch Arbaclofen (voraussichtlich noch effektiver) profitieren.

Papfl

Übrigens: Der Vergleich Methadon/Polamidon und Baclofen/Arbaclofen hinkt: Baclofen ist kein Alkoholersatz...